Desde pequeño Simone Mosca, creciendo al lado de su padre, demostró una habilidad innata para la talla de la piedra que fue superando con el estudio asiduo y apasionado del dibujo, hasta que el escultor Antonio de Sangallo decidió llevárselo con él a Roma, donde lo empleó en varias tallas para la basílica di San Giovanni dei Fiorentini y del palacio Farnesio del cardenal Alessandro Farnese (futuro papa Pablo III).

En Roma tuvo la oportunidad de estudiar arquitectura y el arte antiguo del que se inspiró para desarrollar un estilo decorativo que se caracteriza por el virtuosismo de la talla y la suavidad de las líneas y por el que fue muy apreciado.

Así que regresó a Orvieto, donde continuó su trabajo en la Catedral con la colaboración de su hijo Franciesco.

Encargado por el obispo de Viterbo realizó una obra en cuatro piezas, ahora perdida, que fue enviada a Francia como regalo al cardenal de Lorena, que lo celebró como algo raro y maravilloso.

Vasari escribió de él poniendo más énfasis en su trabajo como escultor que como arquitecto: