[8]​ Doherty comenzó a demostrar interés por la actuación cuando tenía nueve años de edad.

En 1981, a sus diez años, apareció por primera vez en la televisión; desempeñó un pequeño papel en un episodio de la teleserie Father Murphy.

En 1982 le puso la voz al personaje de Teresa en la película The Secret of NIMH.

En ese mismo año, también apareció en el largometraje Night Shift, donde interpretó el papel de Bluebird.

Entre los años 1982 y 1983, interpretó el personaje de Jenny Wilder en la serie televisiva Little House on the Prairie.

Doherty fue elegida como la hermana mayor de Witherspoon, Kris, en el drama familiar Our House, que se desarrolló entre 1986 y 1988.

Algunos de sus mayores éxitos fueron Beverly Hills, 90210, en la que personificó a una típica adolescente estadounidense: Brenda Walsh, junto con Jason Priestley, Luke Perry y Jennie Garth,[11]​ y Charmed, en la que participó durante tres temporadas interpretando, junto con Holly Marie Combs (Piper) y Alyssa Milano (Phoebe), a la mayor de las hermanas Halliwell: Prue Halliwell, en un trío de brujas que deben cuidar su secreto y luchar constantemente contra las fuerzas del mal.

[13]​[14]​ En 1992 protagonizó el videoclip Real Love del grupo de hard rock estadounidense Slaughter.

[23]​[24]​ En 2021, se estrenó la película Fortress junto a Jesse Metcalfe, Bruce Willis, Chad Michael Murray y Kelly Greyson.

Tuvo de invitados a Holly Marie Combs, Kevin Smith y Jason Priestley, entre otros.

En 2024, se estrenó uno de sus últimos proyectos Darkness of Man, donde interpreta a Vivian.

[30]​ En 2002, se casó con Rick Salomon; pero el matrimonio fue anulado después de nueve meses.

[41]​ La cirugía reveló que «una de las células cancerosas sobresalía del nódulo linfático».