Osmeña fue el líder del Partido Nacionalista hasta el año 1921, en que le sucedió Manuel Quezon.

En 1934 fue aprobada la ley Tydings-McDuffie que concedía el estatus de Estado Libre Asociado o Commonwealth al país.

Continuó en ese cargo durante el período de la invasión japonesa, cuando el gobierno estuvo exiliado en Washington.

UU. en 1946, presentándose a la elección, siendo derrotado por Manuel Roxas, que se convirtió en su primer presidente.

Tras las elecciones se retiró de la vida política y regresó a su casa en Cebú.