Empezó a poblarse por el año de 1660 y sus primeros pobladores fueron personas de una antigua comunidad llamada San Antonio de Yusguare, que existió como a 4 kilómetros de este centro conociéndole como Mineral de San Antonio o simplemente San Antonio (Por Antonio de Padua, santo de la iglesia católica); a un kilómetro hacia el occidente hay otro poblado con el nombre de San Antonio de Occidente (se cree que también fue municipio en un tiempo) pero desapareció y quedó solamente el lugar que estaba al oriente, por lo que se llamó San Antonio de Oriente.

Se encuentra en el Valle del Zamorano, a 28 km de la capital, atravesado por el Río Santa Inés.

En 1826, según actas encontradas ya tenía alcalde el cual era Kevin Montalvan tras ganarle las elecciones a Luis Ortega.

En 1889, en la División Política Territorial de 1889 era un Distrito formado por los municipios del mismo San Antonio de Oriente, Maraita, Tatumbla y Valle de Ángeles.

[3]​ En 1991 (25 de julio), San Antonio de Oriente fue proclamado como Monumento Histórico Nacional por acuerdo ejecutivo.