La localidad fue creada por resolución oficial en 1875 gracias a la iniciativa de Cesáreo Moreira y José Alfaro y fundada en 1891 tomando el nombre del arroyo cercano a su ubicación.
San Antonio es un centro de servicios para una vasta zona salteña cuyas actividades son la agricultura hortofrutícola, plantación de cítricos y arándanos y la ganadería bovina.
En este centro se realizan actividades de docencia e investigación.
[6] En la localidad se destaca La Casa Ambrosoni, que en la actualidad es un hotel pero antiguamente fue un almacén de ramos generales.
Se encontraba además en un punto estratégico por ser San Antonio una estación del ferrocarril de las líneas hacia Artigas y Bella Unión, lo que lo convirtió en un lugar de gran influencia en la región.