En sus inicios en el circuito ATP fue considerado un jugador de gran proyección para la nueva generación del tenis estadounidense y se le llegó a comparar con Andy Roddick.

En el US Open, Querrey recibió una wild card[10]​ y derrotó a Philipp Kohlschreiber en sets corridos, antes de caer ante Gastón Gaudio en la segunda ronda.

En este momento, Querrey era el tercer estadounidense detrás de Andy Roddick y James Blake.

[35]​ En el Abierto de Estados Unidos 2009, perdió en la tercera ronda contra Robin Söderling en cuatro sets.

[38]​ Después llegó a las semifinales del SAP Abierto, donde perdió ante Andy Roddick en tres sets.

En tanto, obtuvo el Torneo de Los Ángeles 2010, al vencer a Andy Murray en la final.

[44]​ En el Abierto Mexicano Telcel, perdió en la primera ronda contra Fernando González en tres mangas.

Consiguió avanzar a la tercera ronda de Wimbledon, donde perdió una vez más contra Čilić.

[56]​ Querrey luego consiguió llegar a la tercera ronda en el US Open, perdiendo ante Tomáš Berdych.

Querrey tuvo una floja temporada a principios de 2014, siendo eliminado en la primera ronda en Brisbane y Sídney.

[78]​[79]​ Sam llegó a las semifinales del Aegon International en Inglaterra, pero cayó ante el eventual campeón Feliciano López.

[81]​ Luego llegó a la final del Nottingham Open, donde perdió ante el uzbeko Denis Istomin.

En los cuartos de final, perdió contra el canadiense Milos Raonic por 6-4, 7-5, 5-7, 6-4 en 2 horas y 31 minutos.

[90]​ Luego, Querrey participó en el US Open 2016 pero perdió contra Janko Tipsarević en la primera ronda.

[91]​ También jugó dobles con su compatriota estadounidense Steve Johnson perdieron frente a los italianos Fabio Fognini y Andreas Seppi en la primera ronda.

[94]​ Luego compitió en Delray Beach donde cayó en los cuartos de final ante Juan Martin del Potro en sets corridos.

Logrando dar el batacazo del torneo para llegar a su primera semifinal en Wimbledon, y se convirtió en el primer jugador estadounidense en llegar a las semifinales de un torneo de Grand Slam desde Roddick en Wimbledon 2009.

Querrey perdió ante Marin Čilić por 6-7, 6-4, 7-6 y 7-5 en casi tres horas quedando a un pasó de la final.

Ganó en un decisivo partido de tres sets por 6-3, 3-6, 6-2 contra Thanasi Kokkinakis, que jugó su primera final.

[117]​ Sin embargo cayó eliminado en su debut en el Abierto de Australia tras perder contra Pierre-Hugues Herbert.

Seguidamente alcanzó las semifinales en Nueva York tras ganar a Lloyd Harris, Radu Albot y Jason Jung sin embargo perdió contra el canadiense Brayden Schnur.

[118]​ En Acapulco después de ganar a Guillermo García López cayó ante su amigo y compañero John Isner.

[132]​[133]​[134]​ Después del Open de Australia y el parón por la pandemia no pudo volver a ganar ningún partido en los 4 torneos que disputó.

Su último torneo del año fue Roland Garros donde se vio superado nuevamente por Andréi Rubliov en 5 sets.

[138]​ Después de encadenar varias primeras rondas y no conseguir ganar ningún partido en tierra batida.

[139]​ Hizo una muy buena actuación en el Torneo de Stuttgart donde alcanzó las semifinales, allí cayó contra Félix Auger-Aliassime.

[149]​ Tampoco pudo pasar la fase previa en Roland Garros tras caer ante el húngaro Zsombor Piros.

[154]​ En junio de 2018 se casó con la modelo Abby Dixon en una ceremonia celebrada en Fort Pierce, Florida.

[156]​ Durante 2024 se hizo viral al publicar en su cuenta de Instagram un baile en bañador mientras trabajaba en su jardín.

Fue seleccionado por el equipo D.C Pickleball para competir con ellos y después de varios torneos disputados en La Mesa y Daytona Beach, se colocó como número 36 del ranking, aunque reconoció que no estaba subiendo tan rápido como deseaba en un principio.