Con la ayuda de algunos santos que lograron escapar y piratearon la simulación para darles superpoderes, el jugador intenta rescatar a sus amigos capturados, escapar de la simulación y derrotar a los Zin.

El concepto sobrenatural y superpoder del juego comenzó en Enter the Dominatrix, una expansión cancelada planificada para Saints Row: The Third, que el equipo expandió a Saints Row IV.

Más tarde, Volition lanzó una "versión del director" de Enter the Dominatrix como contenido descargable para Saints Row IV junto con How the Saints Saved Christmas, varias armas, disfraces y paquetes de vehículos, y una expansión independiente, Saints Row: Gat out of Hell (que sirve como epílogo de la historia).

La historia de Saints Row IV parodia los videojuegos de ciencia ficción, especialmente Mass Effect 2, así como películas como The Matrix y Zero Dark Thirty, y otra "cultura nerd".

Los distritos liberados aumentan los ingresos por hora del jugador, que se pueden gastar en armas, habilidades y ventajas.

Las misiones secundarias incluyen Fraude de seguros (donde el jugador se lanza al tráfico para cobrar el dinero del seguro), Mayhem estilo derby de demolición y carreras a pie con superpoderes.

El jugador (Troy Baker, Kenn Michael, Robin Atkin Downes, Laura Bailey, Diane Michelle, Sumalee Montano o Nolan North) y sus principales lugartenientes, Shaundi (Danielle Nicolet) y Pierce Washington (Arif S. Kinchen), traspasan la base de Cyrus.

Trabajando para manipular el medio ambiente con poderes especiales, finalmente se reúnen con Kinzie y Keith en una nave de combate Zin robada.

Cuando el grupo intenta ponerse en contacto con otros miembros de la banda para recibir ayuda, Zinyak los detiene destruyendo la Tierra, matando así a los miembros que aún no habían sido capturados por el imperio Zin.

De lo contrario, los Saints aprenden que pueden restaurar la Tierra usando viajes en el tiempo, después de descubrir que Zinyak capturó varias figuras históricas y las colocó en animación suspendida.