La trama del juego se desarrolla en la ciudad ficticia de Stilwater (diseñada a partir de las ciudades de Chicago, Detroit, Cleveland y Baltimore), en donde la historia de un solo jugador se enfoca en un personaje creado por el jugador que se une a la pandilla 3rd Street Saints después que estos le salvaran su vida, y entonces les ayuda a alcanzar mayor relevancia al debilitar a los sindicatos del crimen enemigos, a la vez de que él mismo construye su propia reputación dentro de la pandilla.

Al comienzo del juego, los jugadores pueden crear su personaje a través de un sistema que les permite personalizar su etnia, estado físico, cara y peinado.

Los jugadores pueden correr, saltar, nadar o usar autos para navegar por el mundo.

[3]​ El jugador puede usar un garaje personal para guardar sus vehículos personalizados, mientras que los vehículos que fueron destruidos o se perdieron se pueden recuperar pagando una tarifa de dinero.

Así pues, el jugador (quien por cierto jamás menciona su nombre, aunque es referido por los demás como "Playa", y no habla durante casi todo el juego) ayuda a los Saints a acabar, una por una con las bandas de la ciudad, para así tener el control total de todas y cada una de las actividades ilícitas.