Habiendo sido influenciados por la densidad de grupos como Black Sabbath, Blue Cheer, Black Flag y Blue Öyster Cult, se formaron en 1978 bajo el nombre de Tyrant por Dave Chandler en la guitarra, Mark Adams en el bajo, Armando Acosta en la batería y Scott Reagers en las voces, publicando dos demos bajo este nombre.

[1]​ Durante la era Reagers el grupo publicó en 1984 su primer álbum homónimo Saint Vitus, con un marcado estilo Hardcore Punk y Sludge Metal de Black Flag, le siguió el disco Hallow's Victim en 1985.

El grupo se dio a conocer masivamente con la incorporación del vocalista Scott Weinrich en 1986 con la publicación del exitoso clásico Born too Late, con uno de los músicos más reconocidos de la escena doom/stoner metal, sus siguientes publicaciones lideradas por él como Mournful Cries (1988) y V (1990) los consolidan como la formación más exitosa y reconocida de la banda, sin embargo Scott Weinrich se retira de la banda en 1991 para volver a centrarse en su anterior agrupación The Obsessed.

(1992) sin embargo él se retira también, haciendo que la banda reclute nuevamente a su vocalista original Scott Reagers para la publicación del álbum Die Healing en 1995.

En 2008 la banda se reagrupa una vez más y regresa a la formación el vocalista Scott 'Wino' Weinrich.