Sus padres eran Edward Joseph O'Donnell, ingeniero eléctrico, y Roseann Teresa Murtha, una ama de casa.

Durante esos años se hizo conocida entre los demás estudiantes por la imitación que hacía del personaje interpretado por Gilda Radner, Roseanne Rosannadanna.

Pronto empezaron a pedirle que hiciera monólogos cómicos en pequeños clubes y cafeterías.

Tras el éxito que logró conseguir como humorista, O'Donnell inició su carrera actoral interpretando pequeños papeles en diversas series televisivas.

Su suerte mejoró cuando en 1992 firmó un contrato para protagonizar junto a Melissa Gilbert la comedia de televisión Stand By Your Man.

Asimismo participó en Sleepless in Seattle, donde trabajó junto a Meg Ryan; Los Picapiedra (1994), donde compartió escena con John Goodman, Rick Moranis, Elizabeth Perkins, Halle Berry y Elizabeth Taylor; y Beautiful Girls, bajo la dirección de Ted Demme, con un elenco que incluía a actores como Matt Dillon, Uma Thurman, Mira Sorvino, Timothy Hutton, Lauren Holly y Natalie Portman.

En la década de los noventa apareció como actriz invitada en las series The Nanny y Ally McBeal, donde interpretó roles episódicos.

Fue entonces cuando fue reemplazada por varios personajes públicos, como Joy Behar, Meredith Vieira, Barbara Walters, Kathy Griffin, Marie Osmond, Kathie Lee Gifford, Ana Gasteyer y Caroline Rhea, actriz que fue convocada luego por O'Donnell para presentar las emisiones de los días viernes de la última temporada del programa.

Su último trabajo como actriz en Broadway lo obtuvo en 2005, cuando interpretó uno de los papeles principales del musical Fiddler on the Roof.

En la cuarta y quinta temporada de la comedia televisiva Nip/Tuck, la actriz realizó participaciones especiales en algunos episodios, donde representó a Dawn Budge.

Posteriormente realizó apariciones en las series Curb Your Enthusiasm y Drop Dead Diva.

En 2006, O'Donnel fue contratada por la cadena ABC para reemplazar a Meredith Vieira como copresentadora del programa de conversación matutino creado por Barbara Walters, The View.

En 2008, O'Donnell fue contratada por la cadena NBC para presentar un programa especial de género de variedades titulado Rosie Live, donde se la veía hacer comedia y actuaciones completamente en vivo con distintas celebridades invitadas, entre ellas Liza Minnelli, Gloria Estefan, Kathy Griffin, Conan O'Brien, Jane Krakowski, Harry Connick, Jr., Clay Aiken, Rachael Ray y Alec Baldwin.

O'Donnel volvió a la televisión en octubre de 2011 con un nuevo talk show del canal Oprah Winfrey The Rosie Live (2011-2012).

En octubre de 2006 ella fue homenajeada por la New York Society for the Prevention of Cruelty to Children por su labor filantrópico.

El libro, titulado Find Me, fue publicado en abril de 2002 y se convirtió en un best-seller.

Las ganancias que la produjo dicha publicación las donó a la fundación For All Kids.

Este país me ha visto ocuparme de mis hijos durante seis años.