Nacido en Jacksonville, DeSantis pasó la mayor parte de su infancia en Dunedin, Florida.

Finalmente, el nominado republicano para la presidencia de los Estados Unidos fue Donald Trump.

[18]​ Su libro ha aparecido en National Review, The Washington Times, Human Events, y American Thinker.

[19]​ En 2012, DeSantis participó en las primarias republicanas para el 6º distrito del Congreso de la Florida.

Mica optó por presentarse en el séptimo reconfigurado, haciendo del sexto un asiento abierto.

[20]​ En las elecciones generales de noviembre, DeSantis derrotó a la demócrata Heather Beaven por 57–43 %, con mayorías en los cuatro condados.

[28]​ La enmienda contrarrestaría un proyecto de ley bipartidista redactado por dos senadores demócratas y dos republicanos de los Estados Unidos, cuyo objetivo era limitar el poder del presidente para despedir al abogado especial.

[39]​ En septiembre de 2018, DeSantis anunció a la representante estatal Jeanette Núñez como su vicegobernadora.

[41]​ Ese mismo mes, DeSantis fue criticado por no tener propuestas completamente formadas para su campaña de gobernador.

[44]​ Se opone a permitir que adultos sanos y sin hijos puedan recibir Medicaid.

DeSantis dijo: "Lo último que debemos hacer es juntarnos con esto tratando de adoptar una agenda socialista con enormes aumentos de impuestos y llevar a la bancarrota al estado.

[47]​ DeSantis fue acusado de usar el sustantivo mono para referirse a su oponente, Gillum, que es afroamericano.

[55]​ Desde 2022, DeSantis ha sido visto cada vez más como un candidato a la nominación republicana.

[56]​[57]​[58]​ Estas ideas cobraron más fuerza después de las elecciones intermedias de 2022, cuando DeSantis fue reelegido gobernador por casi 20 puntos porcentuales, mientras que los candidatos respaldados por Trump, como Mehmet Öz en la carrera por el Senado en Pensilvania, tuvieron un desempeño deficiente.

[66]​ Con una popularidad creciente entre los partidarios republicanos en el año 2022, su relación con Donald Trump se estaba deteriorando, ya que este último lo percibía como un rival para las elecciones presidenciales de 2024.

El expresidente le criticó en privado por no haber dicho públicamente en ese momento que no se presentaría en 2024, llegando a calificarle de "desagradecido y sin personalidad".

Personas cercanas a Trump le atacaron en términos abusivos en las redes sociales.

[81]​ En 2015, DeSantis fue nombrado "Superhéroe de los contribuyentes" por Citizens Against Government Waste, un think-tank conservador.

[85]​[86]​ DeSantis se opuso a la legislación para exigir que los minoristas en línea cobren y paguen los impuestos estatales sobre las ventas.

DeSantis también cree que la ley traerá más empleos a Estados Unidos.

[89]​ DeSantis se opone a los programas federales de educación tales como la ley Que ningún niño se quede atrás y Race to the Top, y dice que la política de educación debe hacerse a nivel local.

En un artículo de opinión para el National Review, DeSantis dijo que su legislación daría a los estudiantes "acceso a dinero de préstamos federales para invertir en oportunidades educativas no tradicionales, como cursos de aprendizaje en línea, escuelas vocacionales y pasantías en oficios especializados".

[93]​ Con respecto al reinicio formal de las relaciones diplomáticas entre Cuba y Estados Unidos, DeSantis dijo que "levantar la bandera cubana en los Estados Unidos es una bofetada en la cara para aquellos que han experimentado la brutalidad del régimen de Castro".

[98]​ En 2013, DeSantis introdujo la Ley de Responsabilidad Palestina, que detendría la ayuda estadounidense a la Autoridad Palestina hasta que reconozca formalmente el derecho de Israel a existir como estado judío y corte todos los vínculos con el grupo militante Hamás.

[112]​ Según los expertos en salud pública, la política dictaba la respuesta al coronavirus en Florida, más que la ciencia.

[115]​ Luego, el 1 de abril, DeSantis ordenó que todos los floridanos se quedaran en casa durante 30 días con excepciones para servicios y actividades esenciales.

DeSantis reconoció este error después de que los críticos lo señalaron y aclaró que no había habido muertes por coronavirus en personas menores de 25 años en Florida.

Sin embargo, en julio, cuando Florida se convirtió en un epicentro mundial del coronavirus, Trump canceló el evento en Jacksonville.

[122]​ También prohibió a las ciudades y condados implementar mandatos de mascarillas faciales.

Sin embargo, cuando Ponte Vedra Beach ingresó en el vecino distrito 4, DeSantis y su esposa se mudaron a Palm Coast, al norte de Daytona Beach.