En 1978, fue elegido para el Senado de los Estados Unidos, derrotando por poco al titular Richard C. Clark en una gran sorpresa, recibiendo un fuerte apoyo del Comité Nacional de Acción Política Conservadora (NCPAC).
Se desempeñó como copresidente del Comité Económico Conjunto en el 98.º Congreso.
Compañeros colegas republicanos elogiaron a Jepsen por persuadir al presidente Ronald Reagan de que levantara la prohibición agrícola contra la Unión Soviética.
[3] Jepsen fue derrotado por el congresista demócrata Tom Harkin en las elecciones al Senado de 1984.
Durante parte de su mandato en el Senado, Jepsen se sentó en el Candy Desk.