En 1959 tiene un papel destacado en el western Un buen día para una ejecución, dirigido por Nathan Juran y protagonizado por Fred MacMurray.

Su siguiente película es El gran show, un musical con la estrella de la Metro Goldwyn Mayer, la nadadora Esther Williams.

En el año 1964 es escogido para interpretar a Napoleón Solo, papel que le dará fama mundial en la serie El agente de CIPOL (The Man from U.N.C.L.E., según su título original en inglés).

La serie duró cuatro años, en los que Vaughn se dedicó exclusivamente a trabajar en ella.

En la década de 1960 continúa trabajando en películas, compartiendo papeles con actores como David Niven o Terence Stamp, pero sin conseguir trabajar en películas de éxito, ni volver a conseguir la fama que había obtenido la década anterior.

En 1980 vuelve a la factoría Corman para realizar una versión de Los siete samuráis en el espacio, titulada Batalla más allá de la galaxia (aunque a veces llamada Los siete magníficos del espacio).

En los siguientes años aparece en distintas series de éxito tales como Hotel, El autoestopista, y finalmente obtiene un papel en la última temporada del Equipo A, interpretando al general Stockwell.

En 1987, participa en la película "Misión en Los Andes", junto a Erick Estrada ,[3]​ filme dirigido por Luis Llosa, que en Estados Unidos se estrenó con el nombre de "Hour of the Assassin".

En 2012 apareció como invitado en varios episodios de la aclamada serie británica Coronation Street, donde interpretó al empresario Milton Fanshaw.