Abandonó su idea y se embarcó en un barco mercante para cruzar el Atlántico hasta la isla de Guadalupe, en las Antillas.

En la isla encontró trabajo durante seis meses y leyó el relato de la exploración al Níger realizada por Mungo Park.

Se había formado una idea del viaje que proyectaba a Tombuctú, pero no tenía medios.

Se unió a una caravana, encabezada por el Sr. Partarrieu, que partió en ayuda del mayor Gray, detenido en cautiverio.

Ningún europeo había visitado hasta entonces esta ciudad de Mali, siendo apenas conocida por la descripción que hiciera en el siglo XVI el musulmán granadino León el Africano.

Caillié sabía que Tombuctú era considerada «ciudad santa» por los musulmanes de África y que los extranjeros ajenos al islam no eran admitidos en ella, de modo que adoptó un plan: aprender las costumbres locales, estudiar el Corán y poder expresarse en lengua árabe, descartando viajar con cargadores locales o usando vestimentas europeas, para así trasladarse con pocas dificultades y sin temor a enfrentarse a poblaciones hostiles en el camino.

Esta infraestructura estaba destinada a garantizar una presencia francesa en el río y en el interior de Senegal.

Inventó una nueva identidad como musulmán, que adoptó durante su viaje para evitar ser asesinado.

Tomó un largo y penoso camino hacia el este, a lo largo del macizo de Futa Yallon, pasó las fuentes de Senegal y cruzó el curso superior del río Níger en Kouroussa.

Su hazaña también le valió a René Caillié la Legión de Honor y una pensión.

En 1830 publicó su obra Journal d'un voyage à Temboctou et à Jenné, dans l'Afrique centrale, précédé d'observations faites chez les Maures Braknas, les Nalous et autres peuples; pendant les années 1824, 1825, 1826, 1827, 1828 (Diario de un viaje a Temboctou y Jenné, en África central, precedido de observaciones realizadas entre los moros de Brakna, los Nalous y otros pueblos; durante los años 1824, 1825, 1826, 1827, 1828), con la ayuda de Edme François Jomard, que le asegurará gran fama.

Describió de modo detallado Tombuctú tal como se encontraba a comienzos del siglo XIX, señalando que era en verdad una urbe empobrecida y ruinosa, pues el esplendor que le había dado gran fama en Europa era cosa de un pasado muy lejano.

También en su crónica mostró curiosidad y respeto hacia las culturas de las poblaciones locales halladas a su paso.

René Caillié se estableció en la localidad de Champagne (en el Charente Marítimo), donde fue designado alcalde.