[2]​ Opelka recibió una invitación para el Torneo de Atlanta 2016, en 1.º ronda derrotó a Christopher Eubanks con un doble 7-6.

Los 90 puntos obtenidos hicieron saltar a Opelka 442 puestos (del 837.º al 395.º).

Después de sufrir una lesión en el pie hacia el final del verano, Opelka regresó al USTA Pro Circuit para la temporada en pista cubierta y ganó su primer título ATP Challenger en Charlottesville para terminar el año justo fuera del Top 200.

En el Torneo de Delray Beach, Opelka obtuvo su primera victoria derrotando al n.º 8 del mundo Jack Sock en la segunda ronda.

Su tío es la personalidad conservadora de radio Mike "Stunt Brain" Opelka.