Los programas de televisión por los cuales Philbin es más ampliamente conocido incluyen Live with Regis and Kelly (que saltó a la fama como Live with Regis and Kathie Lee),[9]​ Who Wants to Be a Millionaire,[9]​ Million Dollar Password,[10]​ y la primera temporada de America's Got Talent.

[18]​ Philbin asistió a la escuela primaria Our Lady of Solace Grammar School en The Bronx.

[17]​ En su primer trabajo en el mundo del espectáculo, Philbin fue un paje en The Tonight Show durante los años 1950.

[5]​ Su primer programa de entrevistas fue The Regis Philbin Show[1]​ en KOGO-TV (ahora KGTV) en San Diego, California.

[22]​ Por razones presupuestarios, no tuvo un equipo de guionistas, que lo llevó a comenzar cada programa con lo que se convertiría en su sello distintivo, el segmento de "charla del presentador" (influenciado por Jack Paar), en donde compromete su audiencia (y más tarde, su co-presentador) en discusiones sobre su vida y los eventos del día.

Carson fue una inspiración para Philbin, de acuerdo con sus propias declaraciones en Pioneers of Television, que se emitió por el Public Broadcasting Service (PBS) en 2008.

[25]​ Un libro de 1978 llamado The Great 1960s Quiz, publicado por Harper and Row con Dan Carlinsky como su autor, preguntó «¿Quién era Regis Philbin?» en su séptima página, y la respuesta correcta fue «El compañero de Joey Bishop en su talk show nocturno», según la página 124a.

En 1981, Philbin y Mary Hart co-presentaron una serie matutina de variedad que se emitió nacionalmente por la National Broadcasting Company (NBC).

Sin embargo, Philbin recibió un contrato similar con la CBS debido a su presentación de Million Dollar Password.

La premisa del programa le requirió a dos participantes femeninas adivinar cuál de sus tres vecinos estaba diciendo chismes sobre ella.

en español), que como Almost Anything Goes fue emitido por la ABC y tuvo sus orígenes en Gran Bretaña.

Millionaire fue un éxito mayor en las audiencias cuando ABC debutó el programa en 1999, cuando se destinó a ser una serie especial ocasional.

ABC posteriormente emitió Millionaire como una serie regular con episodios frecuentes, pero su audiencia disminuyó lentamente, hasta que era eventualmente cancelado.

En agosto de 2006, informó que su contrato con el programa había caducado, y declinó renovarlo.

Voló entre Nueva York y Los Ángeles muchos veces durante ese período de tiempo, para participar en tanto Live with Regis and Kelly como AGT.

Es el mejor presentador quien jamás ha existido, así que debes rendir su homenaje a él.»[35]​ Sin embargo, Philbin empezó desarrollar una afiliación con FremantleMedia.

[41]​ Philbin hace apariciones regulares en The Late Show with David Letterman, en donde no ofrece a David Letterman una gran cantidad de ayuda en el control del programa—siendo simúltaneamente su auto habitualmente urbano y el «invitado del infierno» (porque Philbin es también un presentador de televisión)—aunque muestran un respecto sincero por los demás.

Philbin fue una celebridad invitada en WrestleMania VII en Los Ángeles en 1991, comentando en el evento principal entre Hulk Hogan y Robert "Sergeant Slaughter" Remus.

En septiembre de 2008, Philbin apareció como invitado en How I Met Your Mother[44]​ y Ugly Betty.

[45]​ En Mother, Philbin unió con el elenco del programa en una búsqueda para la mejor hamburguesa en Nueva York.

[47]​ En febrero de 2011, Philbin hizo una aparición en Take Two with Phineas & Ferb, como el presentador.

El 3 de julio del mismo año, Philbin era una celebridad invitada en The Marriage Ref, junto a Tracy Morgan y Susie Essman.

En 2004, después de 36 años, grabó When You're Smiling, un álbum del pop que sonó más maduro.

Este álbum cuenta con varios dúos con tales amigos cercanos como Donald Trump (en "Rudolph the Red-Nosed Reindeer"), Steve Tyrell (en "Marshmallow World"), y aún su esposa Joy (en "Baby, It's Cold Outside" y "Winter Wonderland").

Desde entonces, Regis se unió a su hijo Daniel en el Walter Reed Army Medical Center para visitar soldados lesionados.

Junto con ser un fanático de los Yankees, Philbin está también «manteniendo un ojo en los Florida Marlins»,[49]​ y también ha apoyado los Pittsburgh Pirates en años recientes.

Sin embargo, Philbin no rechazaba del todo la tecnología; simplemente pedía a Joy que hiciera las llamadas y enviara los correos electrónicos por él.

[53]​ Su cirugía fue exitosa, y Philbin regresó al programa en el 26 de abril del mismo año.

[57]​ Durante su tenencia con Millionaire, Philbin popularizó el latiguillo Is that your final answer?

Además, Philbin fue nombrado un presentador invitado de la versión sindicalizada del programa durante el temporada 2009–2010, junto con Steve Harvey y John Henson.