Corre en dirección noreste, en un ambiente de selva tropical.

A partir del punto en que confluyen el Grande y el Lavayén, el río San Francisco corre por un amplio valle, ubicado entre lejanas cadenas montañosas.

En ella se encuentran la segunda y tercera ciudades de Jujuy por su importancia poblacional: San Pedro y Libertador General San Martín.

Otras ciudades de importancia en la zona son Calilegua, Fraile Pintado, Caimancito, Yuto, El Puesto y Chalicán.

En Libertador se encuentra el Ingenio Ledesma, la empresa más grande de la provincia y una de las más grandes del norte argentino, dedicada a la producción de azúcar y otros alimentos, alcohol, y papel.