Sus cabeceras se encuentran en el barrio Caimito de San Juan, y a medida que fluye hacia el Canal Martín Peña (por donde entra la Bahía de San Juan), pasa por los distritos de Río Piedras, Hato Rey, y Puerto Nuevo del área metropolitana.Otros dos ríos, también delimitan el área metropolitana: el Bayamón, al oeste, y el río Grande de Loíza, al este.Además, el río Puerto Nuevo nace entre el Piedras y el Bayamón.El río Puerto Nuevo desemboca en el río Piedras y, junto con el Bayamón, están muy influenciados por el desarrollo urbano y han sufrido cambios de sus cauces originales de manera significativa.El río Piedras da nombre a la zona que atraviesa, la región y la cuenca hidrográfica del río Piedras en gran parte marcan el límite del territorio.
