Es tributario del río Senguer, formando parte de la cuenca endorreica de éste, aunque hasta mediados del siglo XX formaba parte de la cuenca del río Chubut, al cual aporta pequeños caudales en años particularmente lluviosos.

El río es ideal para la pesca de truchas arcoíris, percas y pejerreyes.

[2]​ El río Mayo nace en el Cerro Reculado (1376 m s. n. m.).

En las cercanías de la localidad de Alto Río Mayo, a unos 583 m s. n. m.,[3]​ se une con el Arroyo Ñirhuao y luego unos 40 km río abajo con el arroyo Chalía.

En la localidad homónima a 516 m s. n. m. se une con el río Guenguel, en una zona donde se conformó un valle productivo dedicado a la ganadería.