El río Manu nace en las laderas orientales de la cordillera de los Andes, en la cuenca del Amazonas, en las coordenadas: 12º02'43.40" Sur - 72º06'42.07" Oeste (a 1400 m s. n. m.).
Muy pocas personas viven a lo largo de su curso, principalmente indígenas machiguenga.
El parque está destinado a la protección y solo se permiten actividades de investigación antropológica y biológica, limitadas a la observación de la vida y los procesos ecológicos en su forma natural y para visitarlo hay que tener una autorización especial.
En el parque viven grupos indígenas de indios amazónicos, principalmente de la tribu machiguenga, hablantes del idioma machiguenga.
Sus principales afluentes son los ríos Providencia y Piriquina.