Excepto en su curso alto en las montañas, el río es amplio y llano a lo largo de todo su curso, lo que lo convierte en una importante vía fluvial adecuada para muchos tipos de embarcaciones.El río Kuskokwim es el noveno mayor río de los Estados Unidos por caudal medio en la desembocadura y con 120.000 km² de cuenca, es el decimoséptimo del país[1] (similar a países como Eritrea y Corea del Norte).El río Kuskokwim Sur (320 km) nace en el extremo sudoeste de la cordillera de Alaska, al oeste del monte Gerdine, y discurre en dirección norte a noroeste por las montañas, pasa por Nikolai (100 hab.Los dos brazos se unen cerca de Medfra y discurren hacia el sudoeste, pasan por McGrath, en un valle remoto entre las montañas Kuskokwim, al norte, y la cordillera de Alaska, al sur.Las principales actividades económicas a lo largo del río han sido históricamente el comercio de cuero y la pesca.