Forma ya desde su nacimiento la frontera entre Pará y Maranhão, y discurre en dirección noreste, bordeando la vertiente occidental de la sierra de Tiracambu.
Sigue su curso aguas abajo, cruzando Aldeia Manel Antonio, Serrania, Itamataré, Colônia Osorio y finalmente Vizeu, donde desemboca formando una gran bahía que lleva su nombre.
Sus principales afluentes son los ríos Uraim y Coraci Paraná, ambos del estado de Pará.
Su curso, que atraviesa unas regiones de rocas cristalinas, está entrecortadas por numerosas cascadas.
La cuenca del Gurupi pertenece al tipo de selva tropical.