En cada etapa, los jugadores deben confiar en reacciones rápidas e identificar varios mensajes de su oponente para esquivar o bloquear sus ataques, antes de regresar con ataques al torso o la cabeza con los puños izquierdo y derecho.
Cuando el jugador tiene una o más estrellas, puede realizar un Star Punch que inflige daño adicional.
Si el contador llega a cero, el jugador no podrá atacar y ser vulnerable hasta que pueda esquivar con éxito un ataque.
La exhibición permite a los jugadores luchar contra los oponentes con los que han luchado anteriormente en Career y Title Defense, donde pueden intentar y completar logros únicos, o practicar contra un clon holográfico de su oponente actual.
Si el jugador logra ganar contra diez luchadores durante Last Stand, se desbloquea una opción adicional del modo Champions, en la cual un solo golpe derribará a Mac.
Nuevo en la serie es un modo de pantalla dividida multijugador entre Little Mac y un clon recolored.
Sandman es el campeón en ese circuito Luego de que el jugador derrote a Mr.
Sandman en la defensa del título, queda desbloqueado el modo Desafío Final, donde Mac peleará ininterrumpidamente contra oponentes previos al azar hasta perder tres veces y retirarse de su profesión, momento para el cual el juego termina oficialmente.
Si diez peleas son ganadas antes de acumular tres derrotas, el modo Campeones (en lo cual no hay aviso para los golpes de los oponentes, y cada puñetazo puede noquear a Mac instantáneamente) será también desbloqueado en Exhibición; pero si el jugador pierde tres veces antes, el juego termina y jamás podrá volver a intentar Desafío Final en ese perfil, por lo que el modo secreto está en riesgo de ser inaccesible.
Pierde 3 veces en el modo Desafìo Final y el retiro de Mac será aceptado.
[17] Al perder 100 veces en el Campeonato desbloqueas el casco protector (el mismo que Glass Joe utiliza en la defensa del título, pues su derrota al inicio del juego ha sido su centésima), pero solo puede ser utilizado en el modo Campeonato.