Comenzó a actuar en televisión en 1991 y debutó en el cine al año siguiente.

Fue reconocido gradualmente por sus trabajos como actor secundario en películas como Scent of a Woman (1992), Boogie Nights (1997), El gran Lebowski (1998), Happiness (1998), Magnolia (1999), The Talented Mr.

Además, fue nominado al Óscar por su trabajo como actor secundario en Charlie Wilson's War (2007), La duda (2008) y The Master (2012).

Fue nominado a los premios Tony por su trabajo en dos obras de Broadway: True West (2000) y Long Day's Journey into Night (2003).

[29]​ Hoffman consolidó una exitosa y respetada carrera en el cine interpretando personajes variados e idiosincráticos en roles secundarios, trabajando con una amplia variedad de cineastas notables como Todd Solondz, los hermanos Coen, Spike Lee, Cameron Crowe, David Mamet, Robert Benton, Anthony Minghella y Paul Thomas Anderson; trabajó en cinco de los seis largometrajes de Anderson hasta la fecha (Sydney, Boogie Nights, Magnolia, Punch-Drunk Love y The Master).

[30]​ En 2003, protagonizó Owning Mahowny como un empleado que roba dinero del banco donde trabaja para alimentar su adicción al juego.

Más adelante volvería a ser nominado al Emmy por su trabajo en la serie Arthur.

En este mismo año apareció en la película La familia Savage, en la cual dos hermanos, Wendy (Laura Linney) y Jon (Philip Seymour Hoffman), que no se han visto durante años, se ven obligados a convivir de nuevo para cuidar de su padre enfermo, con el que no se hablaban desde hacía veinte años.

[33]​ Otra película en la que trabajó el actor durante este año es Before the Devil Knows You're Dead, en la que dos hermanos de clase acomodada se encuentran en una situación desesperada y necesitan conseguir dinero sea como sea: Andy (Philip Seymour Hoffman), un ambicioso ejecutivo adicto a la heroína le propone a su hermano Hank (Ethan Hawke), cuyo sueldo se va casi íntegramente en pagar la pensión de su exmujer y su hija, dar un golpe perfecto: atracar la joyería que sus padres tienen en Wetchester, Nueva York.

Lancaster Dodd (Seymour Hoffman), un intelectual brillante y de fuertes convicciones, crea una organización religiosa que empieza a hacerse popular en Estados Unidos hacia 1952.

Freddie Quell (Joaquin Phoenix), un joven vagabundo, se convertirá en la mano derecha de este líder religioso.

Al no poder terminar de rodar la película Los juegos del hambre: sinsajo - Parte 2, el actor fue digitalizado.

[40]​ En esta compañía también participa el actor John Ortiz, con quien Hoffman trabajó durante la filmación de la película Jack Goes Boating.

Mimmi O’Donell, la esposa del fallecido actor, es la directora artística de la compañía.

[47]​ En la película, Jack (Seymour Hoffman) conduce limusinas en la ciudad de New York al lado de su amigo del alma Clyde, quien con su mujer hacen que él tenga una cita con Connie para que ambos alegren sus vidas un poco.

Se conocieron trabajando en In Arabia We'd All Be Kings, una obra que Hoffman dirigió en 1999.

[56]​ Tras conocerse los hechos, la familia publicó una declaración en la que señalaban estar devastados y agradecían el apoyo de la gente.

[56]​ A la funeraria Frank E. Campbell, situada en el Upper East Side de Nueva York, acudieron muchos amigos suyos como Cate Blanchett, Meryl Streep, Julianne Moore, Joaquin Phoenix, Ethan Hawke, Amy Adams, Jake Gyllenhaal, John C. Reilly, Ben Stiller, Diane Keaton, Sam Rockwell, Michelle Williams, Ellen Burstyn, Anna Paquin, Maya Rudolph, Billy Crudup, Marisa Tomei, Ashley Olsen, Justin Theroux, Josh Hamilton, Paul Thomas Anderson, Laura Linney, Spike Lee, Mike Nichols, Chris Rock, Louis C.K., Brian Dennehy , Eric Bogosian y Diane Sawyer.

[59]​ Ethan Hawke asegura que nunca había visto a Hoffman beber hasta La muerte de un viajante.