Estudió en la Universidad de Atenas y luego en París.
A su vuelta en Grecia, enseñó hasta 1890 antes de encargársele la construcción del Canal de Corinto.
Durante su mandato el Ejército griego fue duramente derrotado en la guerra greco-turca.
Protopapadakis fue condenado como responsable de la catástrofe y ejecutado en Atenas la mañana del 15 de noviembre de 1922 junto a otros condenados, como Dimitrios Gounaris, otro primer ministro griego.
En el siglo XXI, la sentencia fue recurrida por su nieto, Michalis Protopapadakis, y el 20 de octubre de 2010 el tribunal supremo griego anuló la sentencia.