También ha aparecido en películas dramáticas como There Will Be Blood y The Informant!.

[3]​[9]​[10]​ En 1986, Tompkins actuó por primera vez en comedia a los 17 años en The Comedy Works en Filadelfia (un club que ahora se encuentra en Bristol, Pensilvania), donde actuó como la mitad de un dúo de sketches con Rick Roman.

[6]​[18]​[21]​[25]​ Tompkins ha descrito su aspecto como” petimetre" y “justo a este lado de Cedric the Entertainer ".

[17]​[22]​ Desde 2002 ha realizado un espectáculo mensual llamado The Paul F. Tompkins Show en Largo, un club nocturno y cabaret de Los Ángeles.

[3]​[26]​[27]​ Su programa ha contado con invitados como Fiona Apple, Jack Black, Dave Foley, Zach Galifianakis, Ed Helms, Aimee Mann y Weird Al Yankovic.

[3]​ Desde sus inicios en 2005, Tompkins ha participado en Thrilling Adventure Hour, una producción escenificada al estilo de la radio antigua que también se lleva a cabo mensualmente en Largo.

Tompkins es miembro del Upright Citizens Brigade Theatre (UCB) de Los Ángeles.

[9]​[25]​[34]​ Tompkins decidió anunciar en Twitter que necesitaba 300 personas para llenar los asientos cada noche;[9]​[25]​[34]​ Bob Kerr, un comediante canadiense, vio la publicación de Twitter y preguntó si a Tompkins le gustaría actuar en Toronto.

[9]​[25]​[34]​ Luego, Kerr inició un grupo de Facebook llamado "Quiero ver a Paul F. Tompkins en Toronto" y logró que 300 personas se unieran.

[3]​ Tompkins escribió y actuó en su programa individual, Driven to Drink, que se emitió en HBO en 1998.

Ha grabado tres álbumes de comedia: Impersonal en 2007,[5]​[12]​[31]​ Freak Wharf en 2009 y Laboring Under Delusions en 2012.

[10]​ Revivió el papel en la película Tenacious D de la banda cómica en The Pick of Destiny estrenada en 2006.

[5]​[6]​[15]​ Tompkins también interpretó al agente del FBI Anthony D'Angelo en The Informant!

[10]​[12]​ Tompkins ha realizado trabajos de voz para muchas series de televisión animadas, incluidas Dr. Katz, terapeuta profesional, King of the Hill y Bob's Burgers, en las que da voz al personaje recurrente Randy.

[43]​ Tompkins apareció más tarde en un episodio durante la séptima temporada del programa.

En 2020 prestó su voz al Dr. Migleemo, un terapeuta a bordo del USS Cerritos en la serie animada de CBS All Access Star Trek: Lower Decks.

También apareció en The Bitter Buddha (2013), un documental sobre la carrera del actor y comediante Eddie Pepitone.

Presentada por el sitio de Break Media MadeMan.com, la serie presenta a Tompkins entrevistando a varios invitados de la industria del entretenimiento, como Ty Burrell, Nathan Fillion, Zach Galifianakis, Chris Hardwick, Oscar Nunez, Weird Al Yankovic y Alison Brie.

[55]​[56]​ Las entrevistas se llevan a cabo como conversaciones casuales entre Tompkins y sus invitados con cócteles en varios bares del área de Los Ángeles.

(anteriormente Comedy Death-Ray Radio),[5]​[22]​[25]​ un podcast de audio semanal presentado por Scott Aukerman, un comediante que también escribió para Mr.

Algunos invitados interpretan personajes o se hacen pasar por ciertas celebridades, generalmente durante la totalidad del episodio; Paul F. Tompkins se ha hecho pasar por celebridades como el rapero Ice-T, el compositor Andrew Lloyd Webber y Buddy Valastro de la serie de telerrealidad Cake Boss.

[59]​ Tompkins también ha sido un invitado habitual en el programa de radio y podcast The Best Show en WFMU con Tom Scharpling.

Desde 2019, Tompkins ha sido co-anfitrión, con Nicole Parker, The Neighborhood Listen en Stitcher Premium.

[62]​ En 2017, Tompkins declaró en Twitter que una vez fue católico, pero luego se convirtió en ateo.