Su construcción se llevó a cabo entre 1879 y 1882 y, durante muchos años, gracias a su torre, fue la construcción más alta de la ciudad, como también una reconocida residencia aristocrática del norte de Buenos Aires.

Aunque llamada originalmente «Villa María», en honor a María Villarino Márquez, madre del arquitecto Belgrano y sobrina de Bernabé Márquez, fue conocida como Palacio Belgrano y luego Palacio Otamendi, cuando la adquirió la familia Otamendi a principios del siglo XX.

La propiedad se encuentra protegida mediante ordenanzas municipales, como también, debido a su antigüedad, por la Comisión Nacional de Monumentos Históricos.

[1]​ Posteriormente, pasó a manos del Estado argentino, que le asignó diversos usos hasta dejarlo abandonado y casi en ruinas, producto de distintos vandalismos.

Su sobrino bisnieto, Joaquín Mariano Belgrano, uruguayo, arquitecto formado en París, decidió levantar su casa en la ciudad, encargándose él mismo del diseño.