Fue seleccionado en la segunda ronda del draft de 2009 por los Colorado Rockies, equipo con el cual debutó en las mayores en 2013.
Gracias a sus excelentes cualidades defensivas, Arenado ganó el Guante de Oro en sus primeras ocho temporadas de forma consecutiva, y también ha sido galardonado con el Premio Fielding Bible y el Premio Wilson al Jugador Defensivo del Año.
En su segundo juego, ante Los Angeles Dodgers, conectó sus primeros tres hits, incluyendo su primer jonrón, aportando a la victoria de su equipo por 12-2.
[6] El 5 de septiembre conectó un jonrón por sexto juego consecutivo, rompiendo la marca del equipo que compartían Dante Bichette y Larry Walker.
[24] El 6 de agosto se convirtió en el tercera base que alcanzó más rápido las 700 carreras impulsadas.
Arenado terminó la temporada 2019 bateando .315/.379/.583 y ocupando el quinto lugar en la Liga Nacional en jonrones (41), carreras anotadas (104), carreras impulsadas (118), promedio de bateo (.315) y porcentaje de embasado más slugging (.962).
[25] En la temporada 2020 acortada por la pandemia, Arenado bateó .253/.303/.434 con ocho jonrones y 26 carreras impulsadas en 48 juegos.
[27] Conectó su primer jonrón como Cardenal el 29 de marzo en el Great American Ball Park en una derrota por 9-6 ante los Cincinnati Reds.
[28] Conectó su primer jonrón en el Busch Stadium como Cardenal en el primer partido en casa del equipo el 8 de abril, un jonrón de dos carreras para la ventaja en un juego en el que los Cardinals ganaron 3-1 a los Milwaukee Brewers.