Un año después de lo ocurrido en Ninja Gaiden, el maestro herrero Muramasa ubica su tienda en un rascacielos en Tokio.

Desafortunadamente, la Estatua del Demonio es llevada por la reina de los Demonios Máximos y Soberana de la Sangre, Elizébeth, y Joe insta a su hijo para recuperar la estatua a toda costa.

Ryu persigue a Elizébeth hasta América del Sur, donde ofrece la Estatua del Demonio al Sumo Sacerdote Infernal Dagra Dai, a fin de resucitar al antiguo Archidemonio, Vazdah.

Después de derrotar a Alexei, Ryu continua su travesía hasta cruzar un lago de sangre y entrar en un palacio, donde se vuelve a encontrar con Genshin, esta vez convertido en demonio.

Dagra Dai ofrece su cuerpo en sacrificio para el Archidemonio y con esto despierta.

El Archidemonio trata de salir del Monte Fuji pero Ryu lo alcanza y derrota.

Después de derrotarlo, Sonia llega hasta donde se encuentra Ryu y ambos escalan hasta la superficie, pero el brazo izquierdo de Ryu está herido y una gota de su sangre cae en el Archidemonio que cayó en el fondo del Monte Fuji y despierta su segunda forma, una vez más Ryu enfrenta al Archidemonio Vazdah en un difícil combate.

Ryu y Sonia suben a la cima de la montaña observando el amancer.

Es una agente de la CIA que investiga acerca de los demonios y cuando se entera lo que quieren hacer Genshin y Elizébeth va con Ryu, en resumen termina ayudando a Ryu en la búsqueda del Archidemonio al máximo hasta el final.

Considerado el ninja más poderoso que existe, Ryu, junto con Sonia debe emprender la caza de Elizebeth y Genshin, para evitar la resurrección del Archidemonio.

Cuando Ryu va al inframundo, Volf hace presencia nuevamente, esta vez portando una guadaña de hueso, que fabricó histérico por haber perdido la suya.

Su poder es el fuego y ha amenazado a la humanidad con quemarla de no aceptar sus condiciones impuestas, ni la voluntad del Sumo Sacerdote Infernal Draga Dai.

Ninja Gaiden 2 fue bien recibido obteniendo en su mayoría comentarios positivos, el diseño gráfico y la variedad de armas fueron elogiados.

La historia fue criticada y descrita como sin sentido, pero al mismo tiempo carece de importancia para el juego en su conjunto.