Estudió interpretación en el Carnegie Mellon Acting Conservatory.

Su primer papel fue en la película Meet the Parents con Robert De Niro y Ben Stiller y dirigida por Jay Roach.

Tras acudir en tres ocasiones al hospital debido a una dolencia respiratoria que los médicos no lograron diagnosticar acertadamente, Nicole DeHuff falleció el 16 de febrero de 2005 en Los Ángeles a causa de una neumonía, a la temprana edad de 30 años.

[1]​ Nicole DeHuff primeramente se dio a conocer a los espectadores cuando tuvo un papel en el exitoso filme de comedia, La familia de mi novia.

Antes de que falleciera, Nicole fue diagnosticada equivocadamente con una bronquitis y se le prescribió Tylenol y un antibiótico, que empeoró su salud.