Tanto su padre como su madrastra morirían en Polonia, y el huérfano Nicolas de Staël sería enviado con su hermana mayor, Marina a Bruselas a vivir con una familia rusa (1922).

Con el tiempo estudió arte en la Académie royale des beaux-arts en Bruselas (1932).

[2]​ En 1941, se trasladó a Niza donde conoció a Jean Arp, Sonia Delaunay y Robert Delaunay, y estos artistas le inspirarían sus primeros cuadros abstractos o Composiciones, realizadas en 1942.

Durante la guerra sus cuadros fueron incluidos en varias exposiciones colectivas, entre las cuales está la titulada «Pinturas abstractas», en la galería L'Esquisse de París, que incluyó obras de Kandinsky, Domela y Magnelli.

En octubre de ese año, gracias a su amistad con el artista André Lanskoy (a quien había conocido en 1944), de Staël hizo un contrato con Louis Carré quien estuvo conforme en comprarle todos los cuadros que realizase.

En 1947 se hizo amigo de su vecino, el marchante privado estadounidense Theodore Schemp.

[6]​ En abril de 1948 nació su hijo Jerome,[7]​ y también ese mismo año en París comenzó una larga amistad con el artista alemán Johnny Friedlaender.

En 1950 celebró una exposición individual en la galería Jacques Dubourg en París[8]​ y Schempp introdujo los cuadros de De Staël en Nueva York, con una exposición privada en su apartamento del Upper East Side.

Tuvo un éxito considerable en los Estados Unidos, e Inglaterra a principios de los años cincuenta.

En 1950 Leo Castelli organizó una exposición colectiva en la galería Sidney Janis de Nueva York que le incluyó.

[9]​ En marzo de 1953 tuvo su primera exposición individual oficial en M. Knoedler & Co.

Esa primavera tuvo una exitosa exposición en París en la galería de Jacques Dubourg.

Su obra muestra la influencia de Gustave Courbet, Paul Cézanne, Henri Matisse, Pablo Picasso (especialmente Picasso en sus épocas azul y rosa), Georges Braque, Fernand Léger y Chaïm Soutine, así como de los maestros holandeses Rembrandt, Johannes Vermeer y Hercules Pieterszoon Seghers.

El color marcado y vívido de sus últimos cuadros predicen la dirección que tomaría gran parte de la pintura contemporánea posterior a él, incluyendo Pop Art en los sesenta.