Nacido en Terlizzi, provincia de Bari, en el seno de una familia comunista (sobrenombrado por sus padres Nichi en honor del entonces primer ministro soviético Nikita Jrushchov), Vendola se afilió a la Federación Juvenil Comunista Italiana con apenas 14 años.

Estudiante de literatura, comenzó a trabajar como periodista para L’Unità, el diario oficial del Partido Comunista Italiano.

Como comisionado antimafia, tomó notoriedad como fuerte oponente del crimen organizado.

En 2005 se presentó como candidato en las elecciones primarias convocadas para elegir el candidato a presidente de Apulia por parte de L’Unione, la coalición del centro-izquierda.

En 2010 repitió su éxito tanto en las elecciones primarias como en las regionales y fue reelegido presidente de Apulia por el segundo mandato.