Los romanos ocuparon la ciudad durante la Guerra de Dardania (75 a. C. - 73 a. C.) y posteriormente Naissus se convirtió en un cruce de caminos estratégico donde se desarrolló un importante centro mercantil y militar.

En el año 268, durante la "Crisis del siglo III", los Balcanes sufrieron la mayor invasión gótica de la Historia.

Los hérulos, aliados de los godos, proveyeron una flota que transportó por mar numerosos ejércitos que bajaron por la costa del Mar Negro desatando la destrucción en los territorios costeros de Tracia y Macedonia.

En septiembre del mismo año se dirigió hacia la mayor fuerza goda, situada en Naissus, y los derrotó en la Batalla de Naissus, el enfrentamiento más sangriento del siglo III, en la que entre 30 000 y 50.000 godos perecieron en el campo de batalla.

La Batalla de Naissus puso a salvo al Imperio romano durante dos siglos más.

Los suelos con mosaicos y otros rastros de lujo se preservan en el museo arqueológico ubicado sobre su emplazamiento.

Posteriormente, Justiniano hizo todo lo posible por restaurarla, pero Naissus nunca recuperó su antigua prosperidad.

Durante largos períodos en la Edad Media la ciudad estuvo dentro de las fronteras de Bulgaria, desde el siglo XIV por poco tiempo estuvo incluida en el estado serbio y más tarde en el Imperio otomano.

Hasta 1878, Nis fue considerada una ciudad búlgara por varios eruditos occidentales y serbios, así como por las autoridades otomanas.

[4]​ Las muertes de civiles fueron altas ya que el ataque ocurrió en mitad del día cuando los civiles se congregaban en las calles y en el mercado donde el número de muertos fue mayor.