Sus principales funciones son investigar la estructura y la función del genoma, descifrar las bases moleculares de las enfermedades humanas y realizar investigación clínica para establecer cómo usar la información genómica con el objetivo de mejorar los tratamientos médicos.
[2] El NHGRI comenzó como el Centro Nacional para Investigaciones del Genoma Humano (National Center for Human Genome Research, NCHGR), que fue establecido en 1989 para desempeñar las funciones de los NIH en el Proyecto Genoma Humano, que fue desarrollado en colaboración con el Departamento de Energía de los Estados Unidos (Department of Energy, DOE), y comenzó en 1990 para crear un mapa del genoma humano.
En 1993, el NCHGR amplió sus funciones en el campus del NIH al establecer la División de Investigación Intrainstitucional para aplicar ingeniería genética al estudio de enfermedades específicas.
En 1996, también se estableció el Centro para la Investigación de Enfermedades Hereditarias (Center for Inherited Disease Research, CIDR), cofundado por ocho de los institutos y centros del NIH, para estudiar los componentes genéticos de trastornos complejos.
Con la secuencia completa del genoma humano disponible desde abril de 2003, los científicos alrededor del mundo tienen acceso a una base de datos que facilita y acelera enormemente el ritmo de la investigación biomédica.