En 1976 rueda su primer largometraje, Io sono un autarchico (Soy un autárquico), en el que aparece por primera vez su personaje Michele Apicella.

Ese mismo año los hermanos Taviani le ofrecen un papel en su destacada Padre padrone.

En 1987 fundó con Angelo Barbagallo, Sacher Film, una productora cinematográfica con el objetivo de dar espacio a un cine comprometido realizado por nuevos autores.

El nombre está inspirado en uno de sus postres favoritos, la tarta Sacher, mencionada primero en Sogni d'oro y luego en la película Bianca en la que durante una cena uno de los comensales afirma no conocer la tarta Sacher con la frase que se ha hecho famosa: "¡Sigamos así, hagamos daño!".

En el mismo año Sacher Film produjo su primera película, la exitosa Italian Night, dirigida por Carlo Mazzacurati y protagonizada por Marco Messeri en el mismo año.

[2]​ En 1990 realizó un mediometraje documental, La Cosa (el título hace referencia a la definición de Achille Occhetto del futuro órgano político resultante de la transformación del Partido Comunista Italiano).

En 1991 coprotagonizó la película Il portaborse de Daniele Luchetti, donde interpretó al infame ministro Cesare Botero.

La película "obtiene un gran éxito también por las referencias a la situación política italiana del momento", y Moretti gana el David di Donatello al mejor actor.

En 2011 fue estrenada Habemus Papam, undécima película de Nanni Moretti, rodada en Roma.

Esta es la primera película de Nanni Moretti inspirada en una novela, Tre piani, del escritor israelí Eshkol Nevo.

Silvio Orlando y Margherita Buy están de vuelta en el elenco.

Nanni Moretti es ateo, pero prefiere el término "no creyente".