Por su número de habitantes, se ubica como la decimoquinta localidad más poblada del estado.

Durante la época colonial fue una doctrina de los frailes mercedarios que tuvieron sus reducciones en la región; posteriormente, en 1754 cuando los frailes entregaron las reducciones al clero secular fue parte del curato de Cuilco.

Desde entonces la región fue considerada parte de México, aunque Guatemala mantuvo un reclamo territorial sobre la misma; este reclamo territorial finalizó en 1882, cuando el gobierno del presidente guatemalteco Justo Rufino Barrios firmó el Tratado Herrera-Mariscal con el gobierno del general Porfirio Díaz y renunció definitivamente a Soconusco y a otros poblados fronterizos, incluyendo Motozintla.

El nombre de Motozintla, proviene dos vocablos nahuatl y su significado se traduce como: mototl = ardillas, zintl = ladera, y tla = lugar, que en su conjunto dan como resultado "ladera de las ardillas".

Estos instrumentos se pueden apreciar en el museo Pompilio Montesinos ubicado en la casa de la cultura del municipio.

Esto se debe a que, en el hoy extinto río Tuixcum, justo cuando se fundó la hacienda, la corriente del río arrastró una imagen (con origen incierto) de este santo.

[11]​ En 1754, los frailes mercedarios y el resto de las órdenes regulares tuvieron que entregar sus reducciones doctrinas al clero secular, y por esa razón, cuando el arzobispo Pedro Cortés y Larraz visitó su arquidiócesis guatemalteca en los años 1768 a 1770 mencionó que el curato de Cuilco estaba integrado por: Santa María Magdalena Tectitián, Nuestra Señora de la Asunción Tacaná, Santiago Amatenango, San Martín Mazapa y San Francisco Motozintla.

La ciudad es protagonista de su propia historia, pues su situación geográfica la ha marginado del resto del país, la agricultura es y ha sido su principal sustento, muchas fincas fueron fundadas desde que se creó el municipio, las cuales han mantenido importantes fuentes de ingreso para la población.

En la historia moderna del municipio, hay que recordar los desastres naturales que han arrasado con partes de la ciudad en los años de 1998, con el huracán Mitch, y 2005 con el huracán Stan.

Fauna La fauna del municipio está compuesta por una gran variedad de especies de las cuales las más sobresalientes son: culebra verdosa, nacayuca de frío, cotorrilla, chupaflor montañero, jilguerillo, cacomixtle, jabalí, murciélago, venado cabrito, puma, culebra ocotera, gavilán golondrino, picamadero ocotero, ardilla voladora y zorrillo espalda blanca.