En 1586 fue saqueada por el pirata inglés Francis Drake, y luego se inicia nuevamente su reparación, la cual fue terminada en 1664, pero según los historiadores, en 1673 y 1751, se producen dos terremotos, los cuales causaron daños a la arquitectura del Monasterio de San Francisco.

Según los historiadores, en la entrada principal del monasterio fue sepultado Alonso de Ojeda.

La bóveda fue cortada y en su lugar es colocada una plataforma de madera con artillería que luego se desplomó.

[1]​ Durante la dominación de los haitianos 1822-1844, en 1831 éstos se llevan las piedras y detalles arquitectónicos y en 1847 se vuelven a emplear en las paredes como material de construcción.

Durante el paso del ciclón San Zenón en 1930, se destruye gran parte del edificio y en 1940 se instaló allí el leprocomio y el manicomio Padre Billini.