La tercera y última ubicación fue en la moderna ciudad de Santo Tomás.

La misión se secularizó en 1833, pero un sacerdote continuó sirviendo a los neófitos hasta 1849.

En ese año, la población nativa había caído a 40, y La misión fue abandonada por los militares, quienes la utilizaron como fuerte y capital para el sur de California.

Vale la pena mencionar que la mayor parte del comercio cerca de San Tomás era ilegal debido a las restricciones de la Corona española contra el comercio con embarcaciones con banderas extranjeras.

Los misioneros que dirigieron la Misión Santo Tomás durante sus años de formación incluyeron: