A raíz de su primer papel protagonista en la película independiente Girlfight (2000), es conocida por sus papeles de la típica chica dura y rebelde en taquillazos hollywoodenses como The Fast and the Furious, Resident Evil, S.W.A.T., Avatar, Machete, Battle: Los Angeles, Resident Evil: Retribution, Fast and Furious 6 y Machete Kills, así como por su papel de Ana Lucía Cortez en la serie de televisión Lost.

Tras el divorcio de sus padres en 1987, se mudó con su madre a la República Dominicana y vivió allá hasta que tuvo once años.

Después, se mudó a Puerto Rico, viviendo allá hasta que tuvo diecisiete años.

[5]​ Michelle fue elegida entre las otras 350 chicas que aspiraban al papel, y encarnó a Diana Guzmán, una adolescente con muchos problemas que decide canalizar su agresividad entrenando para convertirse en boxeadora.

En 2004, Rodriguez prestó su voz para el videojuego Halo 2, interpretando una infante de marina.

[6]​ En ese mismo año interpretó a la piloto "Trudy Chacón" en la película Avatar.

[7]​ También tuvo un papel para la película Machete, dirigida por Robert Rodriguez, donde interpreta a Luz, una chica mexicana que tiene un negocio de Tacos para poder sustentarse y vive la experiencia de tener que luchar por ganarse un espacio en territorio estadounidense.

En 2013 volvió a interpretar su papel de Leticia "Letty" Ortiz en Fast & Furious 6.

[13]​ En julio de ese mismo año, Rodriguez dijo a la revista británica Cosmopolitan que no era gay, pero había "experimentado con ambos sexos".

[14]​ En noviembre del mismo año, la actriz Kristanna Loken, quien es abiertamente bisexual, hizo comentarios a The Advocate que fueron ampliamente divulgados por los medios de comunicación dando a entender que las dos estaban en una relación.

Esta vez los dos fueron vistos cenando juntos en el Chateau Marmont en Los Ángeles, donde se hospedaba Martinez.

[20]​ En 2014 salió seis meses con la supermodelo y actriz Cara Delevingne,[21]​ cuando la preguntaron por la relación ella contestó: "Va muy bien".

[23]​ Los cargos fueron retirados después de que la supuesta agredida se negara a declarar en los tribunales.