[2]​ A finales de 1990, Ponzio comenzó a aparecer como invitada en programas de televisión, incluyendo Dawson's Creek, One Tree Hill, Surface, Drop Dead Diva, CSI: Crime Scene Investigation, The Gates, NCIS, The Following y Banshee.

[3]​ Ella también apareció en las películas The Greenskeeper (2002), Road Trip: Beer Pong (2009), Life as We Know It (2010) y Upside (2010).

Ponzio protagonizó junto a Hilary Swank la película original de HBO, Mary and Martha, dirigida por Phillip Noyce.

Basada en una historia real, la película retrata la lucha de una madre por erradicar la malaria en el mundo en desarrollo.

[4]​ En 2013, interpretó a Karen en la serie de AMC, The Walking Dead.