Desde 2017, interpretó a Brenda Sparks en el spin-off de The Big Bang Theory, Young Sheldon.

[2]​ En 1996, a la edad de 25 años, debutó en el cine con la película ganadora del Óscar Fargo.

En octubre, ABC anunció que Peterman había sido elegido para un piloto de comedia sin título protagonizado por Cedric the Entertainer.

Peterman regresó al año siguiente cuando McEntire estuvo de gira con Kelly Clarkson.

Anunció que estaba filmando otra comedia, esta vez para FOX, titulada Living With Abandon.

El programa había sido cancelado por NBC y CMT expresó interés en revivir la competencia.

También en 2009, Peterman apareció en Rita Rocks en Lifetime TV y en Surviving Suburbia en ABC.

Protagonizó junto a Gary Valentine Dusty Peacock, una serie de comedia en línea en Crackle.

Su debut especial de comedia, Melissa Peterman: Am I The Only One?

Desde 2017, Peterman ha interpretado a Brenda Sparks, un personaje recurrente en la comedia de CBS, Young Sheldon.

En las temporadas 4 y 5, Brenda Sparks y George Cooper (Lance Barber) experimentan una relación más estrecha que culmina al final de la temporada 5 con Brenda haciendo proposiciones a George.