Creó un estilo que podría denominarse Neoclasicismo simplificado, a mitad de camino entre los presupuestos estéticos del grupo de arquitectos Novecento (Muzio, Lancia, Gio Ponti, etcétera) y los del racionalismo arquitectónico italiano del Gruppo 7 e MIAR de Giuseppe Terragni, Giuseppe Pagano o Adalberto Libera.

Hijo del arquitecto Pio Piacentini, Marcello conoció el éxito profesional muy pronto: con sólo veintiséis años (en 1907) participó en el concurso para reordenar el centro urbano de Bérgamo (que llevará a cabo entre 1922 y 1927).

Con todo, los avatares políticos y las continuas revisiones del proyecto de la Exposición Universal hicieron que, a la postre, el resultado final variara considerablemente del planteamiento original de Piacentini.

Su última obra arquitectónica fue el Palazzo dello Sport (actualmente llamado Palalottomatica) en el Eur (1960), diseñado junto a Pier Luigi Nervi.

Su última intervención urbanística consistió en la regulación del plano urbano de Bari (1950), proyecto firmado por Piacentini junto a Giorgio y Alberto Calza Bini.