Su primera aparición en una película fue una breve aparición sin acreditar en Girl Crazy en 1932, y su primer trabajo importante, aún sin ser el protagonista, lo realizó para Ave del paraíso (1932), de Dolores del Río.En 1941, Chaney interpretó al personaje epónimo en la versión de El hombre lobo para Universal Pictures, una caracterización que le marcaría para el resto de su vida.Universal también le asignó series de misterios parapsicológicos y papeles en películas del Oeste.Debido a ese cáncer, su último papel consistió en un asistente mudo del doctor Frankenstein en Dracula vs.Sin duda su mejor actuación la dio al interpretar a Martin Howe en High Noon, en 1952.
