El linfoma cerebral primario es por lo regular multifocal en el parénquima encefálico, aunque la afectación ganglionar, de la médula ósea o extraganglionar fuera del SNC es una complicación rara y tardía.
Además, no es extraño encontrar este tumor en varias partes del hemisferio cerebral, ya que puede esparcirse a través de todo el sistema nervioso central.
Los tumores están bien definidos a comparación con las neoplasias gliales, pero no tan delimitados como las metástasis y por lo general muestran áreas extensas de necrosis central.
En el tumor, las células malignas infiltran el parénquima del encéfalo y se acumulan alrededor de los vasos sanguíneos.
Cuando los tumores se originan en el seno inmunodepresión, pueden utilizarse varios marcadores de infección vírica por Epstein-Barr como ayuda para el diagnóstico.