La propia artista la describió como una canción sobre una joven apasionada y enamorada de Dios que se convierte en la única figura masculina en su vida.

Cuando arrestan por error a un hombre negro por el crimen, se esconde en una iglesia para pedir fortaleza y así declarar como testigo.

[11]​ Con letras pop «superficiales» sobre sexualidad y religión a primera vista, contó con un significado diferente para provocar la reacción de los oyentes.

Leonard explicó que no estaba cómodo con la letra y las insinuaciones sexuales presentes; como ejemplo citó el primer verso When you call my name, it's like a little prayer, I'm down on my knees, I wanna take you there («Cuando dices mi nombre, es como una plegaria, estoy de rodillas, quiero llevarte allí»), que podía referirse a alguien realizando una felación.

[12]​ Madonna quería incorporar música góspel, prácticamente sin instrumentación, solo el sonido de un órgano y su canto, por lo que en un principio empezó experimentando usando su voz.

[13]​ Tras haber escuchado la demo en su coche, reunió a su coro en los estudios Johnny Yuma, ubicados en la ciudad de Burbank (California), y les aclaró lo que debían hacer en las sesiones.

Según Lucy O'Brien, en la biografía Madonna: Like an Icon (2007), la cantante quería demostrar que su segunda oportunidad como productora, después de su trabajo anterior True Blue (1986), no había sido casualidad.

Tras escuchar la grabación de «Like a Prayer» y haberle gustado, quiso «hacer algo al respecto», por lo que Madonna le envió un casete.

[15]​ En una entrevista con Billboard en 2014, Leonard recordó que no habían quedado conformes con las grabaciones de Prince, pero decidieron dejar una pieza y usarla en la introducción.

[17]​ Ese mismo día salieron a la venta las ediciones en casete y en vinilo de 7", con «Act of Contrition» como lado B.

[20]​ La foto que se eligió inicialmente para la portada del sencillo era un grabado borroso de Madonna exhalando humo mientras sostenía un cigarrillo en la mano izquierda.

[20]​ Asimismo, muestra las iniciales MLVC —Madonna Louise Veronica Ciccone— con una letra «P», en referencia a Sean Penn, como si estuviera «caída» cerca del corazón de la mujer.

Sigue una progresión armónica de re menor—do/re—sol menor/re—re menor en el primer verso, Life is a mistery, ev'ry one must stand alone («La vida es un misterio, todos deben valerse por sí mismos»), y luego cambia a do/mi—do7/si bemol—fa/la—fa/do—do—re menor en el siguiente, I hear you call my name, and it feels like home («Oigo que dices mi nombre y me siento en casa»).

[12]​ Esto se logró con la participación del coro góspel, cuya voz realza la naturaleza espiritual, mientras que la guitarra de rock pesado la mantiene oscura y misteriosa.

[40]​ Hadley Freeman de The Guardian la calificó como «eternamente eufórica»,[41]​ mientras que Joey Guerra del Houston Chronicle la llamó «grande, audaz y un poco peligrosa».

[44]​ Para Jim Farber de Entertainment Weekly, el sencillo demostró que sus habilidades como compositora e intérprete «se habían elevado a nuevas alturas celestiales».

[45]​ En una reseña al recopilatorio The Immaculate Collection, David Browne de la misma publicación analizó la composición y notó que agregaba «intensidad» a sus letras «espirituales».

[94]​ Si bien en un principio se había negado a bailar y cantar, cambió de parecer tras conocer al coreógrafo Vince Paterson, pero rehusó pronunciar la palabra «Pepsi».

[115]​ Asimismo, las protestas de una pequeña organización católica llevaron a que la cadena estatal italiana RAI y la compañía WEA no transmitieran el vídeo.

Esta fue una referencia a la única persona que protestó en contra de los asesinatos del Ku Klux Klan en la película: un hombre negro.

[129]​ Carol Benson observó que las escenas eróticas entre el santo negro y la cantante, así como las tomas intercaladas de su rostro sorprendido, las cruces en llamas y el ojo sangrante del ícono, demostraron que varias veces en la historia, los hombres negros han sido castigados por besar o desear a mujeres blancas.

[166]​ Una actuación de «Like a Prayer» ofrecida en Sídney se incluyó como pista adicional en su quinto álbum en vivo, Rebel Heart Tour (2017).

[205]​ Irónicamente, la entrega fue patrocinada por Pepsi, y cuando Madonna subió al escenario para recibir su premio, dio las gracias a la compañía por haber causado «tanta controversia».

Mary Lambert, quien aceptó el reconocimiento, agradeció a Madonna por su visión y agregó que ella tuvo «la suerte de poder pintar las imágenes en mi cabeza».

Concluyó que esto demuestra la «rápida evolución» del vídeo musical, no solo en el propio trabajo de Madonna sino también en los medios en general.

[97]​ Por su parte, Judith Marcus, en el libro Surviving the Twentieth Century (1999), explicó que al haber crecido como católica, Madonna usó la iglesia para expresar su propio punto sobre la «victimización».

[235]​ Para Robert Miklitsch, de From Hegel to Madonna (1998), vídeos como «Like a Prayer» influenciaron el discurso racial en Estados Unidos.

[236]​ Del mismo modo, Sebas E. Alonso de Jenesaispop indicó que era una crítica a la supremacía blanca y al racismo policial.

[48]​ En relación con este punto, Mary Lambert indicó que la polémica se originó a causa del racismo estadounidense y el cristianismo de extrema derecha: «Realmente no estábamos intentando crear controversia.

Las cosas no han cambiado tanto como uno cree... hay un núcleo de racismo y cristianismo fundamentalista en este país [Estados Unidos].