En sus comienzos colaboró como músico de sesión en algunos trabajos de Slim Harpo, Lightnin' Slim y Katie Webster.

Más allá de su capacidad vocal, Lester probablemente sea recordado como autor de algunos clásicos del género, como: «I'm a Lover Not a Fighter», «I Hear You Knockin», «Sugar-Coated Love» y «Bloodstains on the Wall».

Temas suyos han sido interpretados, entre otros, por The Kinks, Freddy Fender, Dwight Yoakam, Dave Edmunds, Raful Neal, Anson Funderburgh y The Fabulous Thunderbirds.

En su vuelta a los escenarios a finales de los años 1980, grabó nuevo material junto a músicos como Mike Buck, Sue Foley, Gene Taylor, Kenny Neal, Lucky Peterson y Jimmie Vaughan.

Mantuvo giras interpretando sus canciones, recibiendo honores por su condición de ser una leyenda viviente del blues.