En el 2017, interpretó a Renata Klein en la serie dramática Big Little Lies, ganando un premio Primetime Emmy y un Globo de Oro, y se reunió con David Lynch para Twin Peaks: The Return.

Ha interpretado papeles secundarios en las películas Star Wars: Episodio VIII - Los últimos Jedi (2017), Historia de un matrimonio (2019) y Mujercitas (2019).

Después de que sus padres se divorciaran cuando ella tenía dos años, Dern fue criada en gran parte por su madre y abuela materna, Mary, que tenía ascendencia noruega, de Oslo.

[8]​ Su primera incursión cinematográfica fue una aparición como extra en White Lightning (1973), una película que protagonizó su madre.

[9]​ Su debut cinematográfico oficial fue una aparición en Alicia ya no vive aquí (1974) de Martin Scorsese, junto a su madre.

Ha sido actriz invitada en El ala oeste de la Casa Blanca y su voz ha aparecido en King of the Hill; también actuó como lesbiana y la primera persona con la que Ellen DeGeneres se sincera y sale del armario, en el famoso episodio de la serie Ellen "The Puppy Episode" (Episodio del cachorro en español).