Su logro más destacado fue terminar la primera computadora controlada por programas que funcionaban, la Z3 en 1941.

Durante sus estudios de ingeniería, Zuse debió hacer muchos cálculos rutinarios a mano, lo que encontraba aburrido.

Esta experiencia lo llevó a soñar con una máquina que pudiera hacer cálculos.

[6]​ Tras su graduación, Zuse trabajó para la Ford Motor Company, utilizando sus habilidades artísticas en el diseño de anuncios.

En 1938, terminó el Z1, que contenía unas 30.000 piezas metálicas y nunca funcionó bien debido a la insuficiente precisión mecánica.

La Z4, parcialmente terminada y basada en relés, había sido llevada a un lugar más seguro con anterioridad.

En 1946 Zuse fundó la primera compañía de computadoras del mundo: la Zuse-Ingenieurbüro Hopferau.

En ese momento, era la única computadora funcionando en el continente europeo, y la primera computadora del mundo que fue vendida, superando a la Ferranti Mark I por cinco meses y a la UNIVAC I por diez meses.

Otras computadoras, todas numeradas con una Z inicial, fueron construidas por Zuse y su compañía.

El resultado final tenía 30 000 componentes, costó 800 000 DM y requirió cuatro personas (incluyendo a Zuse) para construirla.

El centenario de su nacimiento se celebró con exposiciones, conferencias y talleres.

Aunque Zuse nunca se afilió al Partido Nazi, no se sabe que expresara dudas o reparos a la hora de trabajar para el esfuerzo bélico nazi.

Mucho más tarde, sugirió que en los tiempos modernos, los mejores científicos e ingenieros suelen tener que elegir entre hacer su trabajo para intereses empresariales y militares más o menos cuestionables en un trato fáustico, o no dedicarse en absoluto a su línea de trabajo.