Es más conocido por su papel como el astronauta David Bowman en los filmes clásicos de ciencia ficción 2001: Odisea del espacio, dirigida por Stanley Kubrick en 1968, y 2010: Odisea Dos, de 1984, del director Peter Hyams.

Este papel lo encasilló para seguir interpretando personajes que combinaban su buena apariencia con sesgos de perturbado mental en films tales como David y Lisa (1962), ganando un premio como Mejor Actor, La delgada línea roja (1964) y Bunny Lake Is Missing, de 1965.

En 1985, Dullea se semi retiró del celuloide para dedicarse al teatro y radicarse en Wesport, Conn, junto a Susie Fuller, su tercera esposa e hijos.

En 2015, Dullea y su esposa Mia Dillon interpretaron al anciano matrimonio Thayer en la obra de teatro On Golden Pond.

[5]​ Está totalmente retirado actualmente junto a su cuarta esposa, Mia Dillon.