Recibió una excelente educación filológica y fue durante algún tiempo profesor de gramática; después se entregó a la literatura, ocupación que aseguró su pan cotidiano.
Como, por falta de dinero, no podía procurarse las obras necesarias y debía confiar principalmente en su memoria, cometió en sus escritos muchos errores históricos elementales.
Las Misionas o Quilíadas de Juan Tzetzes, no son, según Krumbacher, más que «un enorme comentario versificado de sus propias cartas, que allí se explican la una tras la otra».
Otra gran obra de Juan Tzetzes, también escrita en versos populares, son las Alegorías sobre la Ilíada y la Odisea, dedicadas a la esposa del emperador Manuel, Berta-Irene, llamada por el autor la reina «más homérica», es decir, la mayor admiradora del «muy sabio Homero, ese lago de palabras» la «luna clara, no bañada por las olas del Océano, sino que sale del lecho de púrpura de su sol».
Tzetzes es valioso por su celo erudito y su interés por compilar documentos; por ello sus escritos son una fuente de valiosos informes sobre la Antigüedad y la literatura clásica; por otra parte sus vastos conocimientos y su epistolografía permite extraer algunas conclusiones sobre el carácter del Renacimiento literario de la época de los Comnenos.